Le contrat IE de Mr Thomas MARINO porte sur la caractérisation structurale et fonctionnelle de Mfd, une cible bactérienne impliquée dans l'antibiorésistance. Il fait suite au travail de thèse de Samantha SAMSON.
Dans un contexte alarmant de résistance aux antibiotiques, la recherche de nouveaux antimicrobiens est urgente. Nous avons identifié Mfd, une protéine bactérienne comme une cible innovante pour le développement de nouveaux médicaments (brevet WO/2017/191184). Mfd est critique pour la virulence et confère une résistance à l'oxyde nitrique (NO), une arme antibactérienne cruciale, aux bactéries Gram positives et négatives. Mfd favorise la résistance à la réponse NO de l'hôte en stimulant la réparation des dommages à l'ADN. Mfd est impliqué dans la réparation de l'ADN lors de la transcription. Mfd est omniprésente uniquement dans les bactéries, et absente chez les eucaryotes. Par ailleurs, Mfd favorise les mutations et donc le développement de la résistance aux antibiotiques. Un premier criblage in silico à haut débit a permis de sélectionner des molécules qui se lient spécifiquement au site actif. Leur mode d'action moléculaire a été décrypté pour Mfd dans E. coli, et élargi au groupe ESKAPE considéré comme pathogène prioritaire dans la guerre AMR. Les hits sont efficaces in vitro et non toxiques in vivo, dans un modèle d'infection d'insecte sur deux pathogènes. De plus, Mfd est modulaire, ce qui lui permet d'être multifonctionnelle, et d'interagir avec des partenaires distincts à des moments cellulaires précis. Pour garantir cette multi fonctionnalité, il nous faut documenter à l'échele moléculaire le cycle structure/fonction/dynamique qu'elle suit et identifier les moteurs moléculaires de ces transitions.
La stratégie de ce projet « identification -> test -> inhibition -> validation » s'appuie sur les compétences complémentaires des partenaires en modélisation prédictive et en microbiologie médicale et fait partie du projet ANR NO-ESKAPE.
Thomas MARINO en CDD IE se concentrera particulièrement sur la compréhension de la révolution moléculaire de Mfd afin d'envisager son inactivation. Notre objectif sera le suivant : en utilisant les différentes structures de Mfd, et en faisant un focus sur les domaines connecteurs qui lient ces modules fonctionnels, nous allons identifier par dynamique moléculaire les déclencheurs moléculaires de transitions afin d'envisager à terme des peptides mimétiques capables de les neutraliser. Ce projet adopte donc une stratégie innovante où de nouvelles molécules pourraient émerger pour traiter les infections à SARM.
Dans le cadre du projet NO-ESKPAE, une enveloppe est allouée pour la partie in silico et compte l'engagement d'un IE junior sur la période du 01/02/25 au 31/08/2025.