Le projet MUlti-SIze Hybrid Cell Models (MuSiHC) vise à développer de nouvelles approches hybrides de la modélisation des cellules et des bioréacteurs pour la production de composés à valeur ajoutée. MuSiHC aborde les lacunes des modèles cellulaires actuels utilisés pour simuler la bioproduction, entre les modèles linéaires à l'échelle du génome et les petits modèles cinétiques sans solutions intermédiaires réalistes qui décrivent précisément le métabolisme ; et entre les modèles mécanistes interprétables avec un effort numérique massif, par rapport aux modèles d'intelligence artificielle(IA)/apprentissage automatique(ML) efficaces, mais à boîte noire. Comme preuve de concept, le projet se concentrera sur Escherichia coli en tant que plateforme pour la bioproduction de propane-,3-diol (1,3-PDO), un composé de grande valeur avec de vastes applications dans l'industrie chimique, allant des solvants à l'antigel.
Le projet développera des modèles hybrides, combinant la description mécaniste et l'IA/ML de différentes tailles, afin d'obtenir des simulations de cellules et de bioréacteurs plus fiables. Des modèles à différents niveaux de détail seront connectés à l'aide de ML. (i) Pour modéliser le métabolisme à l'échelle du génome, des modèles de réseaux métaboliques artificiels (AMN) seront adaptés et entraînés sur des données expérimentales. L'objectif est de créer un modèle hybride neuronal-mécaniste à l'échelle du génome, afin de prédire avec précision les taux de production de 1,3-PDO pour différents milieux et ensembles de suppressions de gènes. (ii) En parallèle, des modèles cinétiques à moyenne échelle seront analysés à l'aide de ML (boîte blanche et boîte noire) afin de mieux comprendre l'utilisation de différents modes de flux élémentaires (EFM) par les cellules, en fonction des conditions externes. Nous obtiendrons des règles efficaces décrivant les choix de stratégies métaboliques, y compris la production de bioproduits, en fonction de l'environnement, qui peuvent informer la construction de modèles cellulaires simples mais réalistes. Ces derniers seront utilisés dans des modèles de bioréacteurs, et des expériences à l'échelle du laboratoire permettront de valider et d'améliorer les prédictions.
Abordant différents niveaux de détail, les modèles hybrides (i) développeront des approches permettant de passer d'un modèle à un autre de résolution différente, en créant des méthodes bien justifiées de réduction de modèle basées sur le concept des EFM ; (ii) prédiront le comportement métabolique en fonction des concentrations de métabolites extracellulaires, en tenant compte des transitions discrètes entre les EFM, permettant la simulation de cellules modifiées, avec ajout ou suppression d'enzymes ou de voies d'accès ; (iii) utiliser des modèles de etite taille obtenus par réduction pour simuler numériquement un environnement de bioréacteur à l'échelle du laboratoire et étudier si ces simulations peuvent être utilisées pour optimiser dynamiquement la bioproduction, en utilisant des techniques d'apprentissage par renforcement et des approches de contrôle basées sur des jumeaux numériques du système. Le plan expérimental consiste à (i) cultiver des souches d'E. coli dans un système de mini-bioréacteur contrôlé par ordinateur pour calibrer les modèles réduits de petite taille, avec mesures du taux de croissance et des taux d'absorption/sécrétion des métabolites clés ; (ii) réaliser des expériences de production de 1,3-PDO dans des fermenteurs connectés pour étudier les effets de l'hétérogénéité spatiale dans des conditions contrôlées, en utilisant des modèles de populations cellulaires avec des distributions sur leurs paramètres ; (iii) effectuer des cycles de validation dans des fermenteurs plus grands, à l'échelle pilote, en optimisant la bioproduction. Une fois que la preuve de concept E. coli-1,3-PDO sera validée, la méthodologie établie sera formalisée dans un protocole facilement adaptable à différents organismes et bioproduits.