Le vieillissement est à l’origine de nombreuses pathologies, notamment cardiovasculaires, rénales, articulaires, neurodégénératives et métaboliques. Le défi pour la recherche fondamentale et la médecine translationnelle consiste à ralentir efficacement l’horloge du vieillissement, afin d’offrir des stratégies préventives et curatives adaptées aux populations vieillissantes. Le contrôle métabolique joue un rôle central dans la limitation des dommages cellulaires et du déclin fonctionnel, comme le démontrent la restriction calorique et la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, régulateur anabolique sensible aux nutriments. Cependant, la mise en œuvre de ces approches reste complexe et leurs effets secondaires en limitent l’usage clinique.
Nos travaux ont mis en évidence le rôle clé de mTOR et du métabolisme lipidique dans l’induction de la sénescence cellulaire, marquée par l’arrêt de la prolifération et une inflammation chronique. Le programme LIFT-AGE (« targeting LIpid FaTe for AGE-related diseases ») vise à transformer la prise en charge du vieillissement en ciblant une voie métabolique essentielle : orienter les lipides vers le stockage énergétique (triglycérides) ou vers la biogenèse membranaire (phospholipides).
Pour atteindre cet objectif, nous combinerons génomique fonctionnelle, métabolomique et modélisation moléculaire afin d’identifier avec précision les lipides et enzymes modulant l’horloge du vieillissement. Des criblages phénotypiques et bioinformatiques (in silico) de chimiothèques de composés permettront ensuite de sélectionner et d’optimiser, via la chimie médicinale, des candidats agissant sur les voies métaboliques clés.
En réduisant la surcharge lipidique pro-vieillissement, ces approches ouvriront de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes fondamentaux de la sénescence et pour le développement de thérapies préventives et curatives contre les maladies liées à l’âge.