Le trafic intracellulaire repose sur des mécanismes de tri qui orientent les cargos internalisés entre voies endosomale, de recyclage, de dégradation et rétrograde. Malgré une connaissance approfondie des machineries contrôlant la dynamique des membranes et des organites, les mécanismes déterminant la sélection d’une voie plutôt qu’une autre restent incomplètement compris. MAP-CART testera l’hypothèse que cette sélection émerge de l’interaction entre le mode de présentation du cargo et l’architecture dynamique de la surface cellulaire.
Pour identifier les règles biologiques gouvernant ce processus, MAP-CART utilisera deux systèmes complémentaires comme sondes du trafic cellulaire : les génotoxines CDT et le virus de l’hépatite E (HEV), permettant chacun de comparer différents états physiques de présentation. Des cribles CRISPR/Cas9 pangénomiques, associés à des perturbations génétiques et pharmacologiques et à l’analyse du trafic intracellulaire, identifieront les déterminants cellulaires contrôlant l’internalisation, le tri et l’orientation des cargos. Le mode de présentation sera manipulé indépendamment de l’état de la cellule hôte, puis croisé avec des modifications de l’architecture de surface, notamment du glycocalyx et de l’organisation lipidique membranaire. Nous déterminerons ainsi comment la plasticité de la surface cellulaire en réponse à des conditions physiologiques et environnementales reprogramme la sélection des voies de trafic.
Enfin, une approche d’inférence assistée par IA intégrera les données de génomique fonctionnelle aux connaissances biologiques pour générer des prédictions mécanistiques qui seront testées expérimentalement.
MAP-CART vise ainsi à dépasser la description de voies propres à chaque cargo pour établir les règles biologiques par lesquelles le contexte de présentation, l’architecture de la surface cellulaire et sa plasticité en réponse à l’environnement déterminent la sélection des itinéraires intracellulaires.