La résistance aux antimicrobiens (RAM) représente une menace majeure pour la santé mondiale, alimentée par l'émergence rapide de pathogènes multirésistants et la diminution de l'efficacité des antibiotiques conventionnels. Les traitements actuels exercent une forte pression de sélection, accélérant l'évolution des résistances et limitant l'efficacité thérapeutique à long terme. Relever ce défi exige des stratégies fondamentalement nouvelles, dépassant les approches bactéricides.
Ce projet propose un changement de paradigme en ciblant l'évolutivité bactérienne plutôt que la viabilité. Nous nous concentrons sur la protéine Mfd (Mutation Frequency Decline), un facteur de couplage transcription-réparation qui joue un rôle central dans la tolérance au stress, la virulence et la mutagenèse adaptative. L'inhibition de Mfd offre un double avantage thérapeutique : elle affaiblit la survie bactérienne en situation de stress induit par l'hôte tout en réduisant l'émergence de résistances aux antibiotiques.
S'appuyant sur des données préliminaires solides – notamment l'identification d'inhibiteurs de Mfd inédits, leur efficacité démontrée in vitro et in vivo, et la réduction significative de la fréquence des mutations – ce projet vise à faire progresser la découverte et le développement préclinique d'inhibiteurs de Mfd de nouvelle génération. Nous mettrons en œuvre un processus d'identification de médicaments, optimisé dans ses étapes cruciales par de l'apprentissage profond (IA), et combinant modélisation structurale 3D, criblage intensif de molécules, apprentissage automatique, chimie générative et validation expérimentale selon des cycles itératifs de conception, de développement, de test et d'apprentissage.
Ce projet optimisera les composés actifs en molécules candidates pour le développement de médicaments, identifiera de nouvelles structures chimiques grâce à un criblage virtuel à très grande échelle et développera des formulations avancées pour améliorer la biodisponibilité et le ciblage tissulaire. L'efficacité et l'innocuité seront évaluées dans des modèles physiologiquement pertinents, notamment des essais in vitro en conditions de stress, des systèmes d'infection intracellulaire et des modèles murins d'infection pulmonaire et systémique. Une attention particulière sera portée aux pathogènes K. pneumoniae et P. aeruginosa du groupe ESKAPEE et à Mycobacterium abscessus, devenus des enjeux prioritaires en santé mondiale.
Parallèlement, nous caractériserons les propriétés anti-évolutives par des analyses de fréquence de mutation et d'évolution expérimentale. Le projet étudiera également l'interaction entre l'efficacité du traitement et les réponses immunitaires de l'hôte, en particulier l'activité dépendante de l'inflammation. En intégrant des approches computationnelles et expérimentales dans un cadre translationnel, ce projet vise à développer des candidats précliniques novateurs, présentant une efficacité, une sécurité et un potentiel de résistance réduits démontrés. Au-delà d’un résultat thérapeutique, ce projet établira une plateforme générique, intégrant l’IA dans ses étapes optimisables critiques, et transférable à la découverte plus large de médicaments anti-virulents.
De manière générale, ce projet contribue au développement de stratégies antimicrobiennes durables, réduit la pression de sélection sur les populations bactériennes et soutient l’effort mondial de lutte contre la résistance aux antimicrobiens. Il est pleinement aligné sur les objectifs du PPR AMR et renforcera le leadership français dans l’innovation anti-infectieuse de nouvelle génération.