L’antibiorésistance du pathogène Staphylococcus aureus, surtout sa forme résistante à la methicilline (SARM), est une première cause de décès cité par l'Organisation Mondiale de la Santé, nécessitant le développement de nouveaux traitements. Nous avons démontré que des antibiotiques ciblant la voie FASII « fatty acid synthesis pathway » réduisent la virulence de S. aureus mais ne l’éliminent pas. En revanche, l’inactivation synergique avec PlsX en seconde cible la neutralise totalement. PlsX initie la synthèse des phospholipides, composants essentiels de la membrane bactérienne. Un traitement par bi-thérapie, anti-FASII et anti-PlsX, est l’objectif du projet ASIST. Lors du projet, un premier criblage in silico de la chimiothèque de la « Food & Drug Administration » américaine, effectué depuis notre pipeline bioinformatique dédié, a identifié 110 ligands se liant à PlsX avec une affinité supérieure à celle des substrats endogènes. 20 premiers candidats ont été testés dans notre pipeline biologique : 7 montrent une capacité à inhiber la croissance de SARM, et 3 montrent une activité accrue en bi-thérapie avec l'anti-FASII. Une molécule a passé des critères de spécificité contre PlsX, et d’autres validations sont en cours.
Notre objectif, décliné en trois work-packages, est d’utiliser nos pipelines bioinformatique et biologique, opérationnels depuis le projet Poc-in-Lab, pour prédire avec confiance des inhibiteurs de PlsX, les raffiner, prouver leur efficacité contre S. aureus en bi-thérapie avec un anti-FASII, et possiblement étendre leur spectre à certaines ESKAPE.