Les mutations de l'ADN ont des conséquences importantes, de l'évolution aux maladies. Les dysfonctionnements de la réparation de l'ADN et de la transcription, et les expositions aux mutagènes peuvent augmenter le taux de mutations. Il reste encore mal compris comment la relation complexe entre ces processus influence la mutagenèse. La réparation couplée à la transcription élimine les lésions du brin transcrit, réduisant ainsi les taux de mutation. La transcription peut induire également une mutagenèse associée. Leur contribution relative à la mutagenèse et les mécanismes précis restent mal compris, et un paysage complexe de la transcription génomique doit être pris en compte.
Notre hypothèse est que la transcription affecte le taux de mutation par différents mécanismes, conduisant à une asymétrie transcriptionnelle des profils mutationnels. De plus, nous avons récemment découvert une nouvelle fonction du Médiateur dans la réparation couplée à la transcription et suggérons son implication dans la mutagenèse.
Ce projet interdisciplinaire vise à améliorer notre compréhension des processus mutationnels en déchiffrant comment la transcription et la réparation de l'ADN influencent la mutagenèse, en utilisant une approche innovante basée sur la microfluidique, la génomique et l'analyse computationnelle de l'accumulation de mutations chez la levure combinée à l'exposition aux mutagènes.
Pour disséquer les mécanismes moléculaires impliqués, nous allons: (i) décrypter l'impact de la transcription et de la réparation de l'ADN sur la mutagenèse; (ii) développer un model computationnel quantitatif pour déchiffrer la signature des processus mutationnelles, combiné à des mesures directes de l'activité transcriptionnelle; (iii) valider notre modèle quantitatif en réalisant des expériences et des analyses d'accumulation de mutations.
Ce projet contribuera dans notre compréhension des mécanismes des processus mutationnels liés à la transcription à l'origine des maladies humaines.