Le projet porte sur l'extension de l'outil de recherche et d'analyse des éléments mobiles conjugatifs "ICEScreen".

L'extension portera sur une recherche d'éléments plus diverses (éléments conjugatifs, IME et ICE) au delà du phylum des Firmicutes (Bacillota), ainsi que sur l'étude du bornage de ces éléments dans leur contexte génomique.

Description du projet ou de l’opération de recherche : Le métabolisme du cancer est l'un des plus anciens domaines de recherche en biologie du cancer, précédant d'environ 50 ans la découverte des oncogènes et des suppresseurs de tumeurs. Les questions clés qui orientent la recherche dans ce domaine sont celles consacrées à l'identification de candidats métaboliques clés dont l'inactivation pourrait nuire gravement aux cellules tumorales tout en épargnant les cellules normales. Nous devons donc explorer en détail les possibilités de croissance des cellules normales et cancéreuses et déterminer si ces dernières sont capables de se multiplier en utilisant les ressources disponibles dans leur microenvironnement, en présence ou en l'absence d'agents thérapeutiques spécifiques. Pour répondre à ce problème, notre approche consiste à utiliser la modélisation de la cellule entière pour prendre en compte non seulement les activités métaboliques, mais aussi les autres fonctions cellulaires qui peuvent être impactées lors de l'adaptation des cellules cancéreuses. Parmi les techniques de modélisation de la cellule entière, le cadre de modélisation basé sur les contraintes (CBM), et en particulier le cadre d'analyse de l'équilibre des ressources (RBA) (développé par l’équipe BioSys de MaIAGE qui accueille ce post doc), offre un bon compromis entre la précision de la prédiction des phénotypes cellulaires et la tractabilité numérique.

-       Définition des activités de recherche : Développer une nouvelle approche fondée sur la construction et l’analyse de modèles RBA des cellules de foie et des intestins permettant tout d’abord d’identifier finement les stratégies utilisées par les cellules cancéreuses pour échapper aux inhibiteurs métaboliques usuellement utilisés pour soigner le cancer, et de proposer dans un second temps, des stratégies thérapeutiques, permettant d’inhiber la multiplication des cellules cancéreuses (sans trop perturber les cellules saines).  

-       Des tâches à accomplir et des résultats attendus : 

1. Développer des modèles RBA à l'échelle du génome, en fonction des tissus biologiques traités et des spécificités du réseau métabolique étudié. Cela conduit d'abord à mettre en œuvre nos outils permettant de reconstruire de façon quasi-automatique les modèles RBA des cellules considérées. Il s’agit en particulier dans ce projet de mettre en œuvre nos récents développements théoriques permettant de modéliser et d'analyser des cellules eucaryotes, à travers la prise en compte explicite de ses différents compartiments, comme par exemple la mitochondrie ; 

2. Valider, tester et comparer de manière approfondie les modèles RBA construits, à la réalité biologique expérimentale. Tout d’abord, sur des cellules saines, à travers l’analyse et la validation des prédictions du modèle nominal. Dans un second temps, l’analyse et la validation des prédictions associées aux modèles RBA concernant les cellules cancéreuses. Ces deux étapes s’appuieront résolument, mais pas uniquement sur la comparaison fine et l’analyse fine des données omiques disponibles et nouvellement générés ;

3. Regard du fonctionnement des cellules non cancéreuses et cancéreuses, identifier les processus essentiels de la cellule cancéreuse pour le maintien de sa croissance cellulaire. Proposer des stratégies thérapeutiques tenant comptent des possibles voies alternatives afin de tuer les cellules cancéreuses.

L’enjeu de ce postdoctorat porte sur l’optimisation du ciblage de mesures préventives, avec un accent spécifique mis sur la vaccination et les levées de restrictions associées. Dans ce cadre, je voudrais profiter de l’accès à une structuration des liens entre individus bien plus détaillée, en m'appuyant sur les derniers modèles individu-centrés proposés dans l'élan de recherche contre la Covid.
En tant que modélisateur, mon enjeu va d’abord être de savoir juger le niveau de description pertinent pour la mise en place du problème d’optimisation. Son évaluation en conditions plus réalistes et l’analyse de son incertitude constituent les étapes suivantes.
Pour le moment, je m’appuie sur les limites d’échelles en grande population pour lesquelles il est classique de supposer que tous les individus interagissent entre eux selon un taux fonction seulement de leurs types respectifs. Je déclare ”non-localisé” ce type de modèle. Car de nombreuses interactions sont en réalité modulées par des structures beaucoup plus figées entre individus ”voisins”. Sur des tels exemples de voisinage, je regarde donc par couplages quelles bornes je peux obtenir sur les écarts de contaminations par rapport aux modèles non-localisés correspondant. Cela permet de quantifier les répercussions des étapes de simplifications et ainsi d'éclairer ces choix.