Contexte :

L'horloge circadienne synchronise le comportement des fonctions d'un organisme sur un cycle de 24 heures correspondant au rythme terrestre jour/nuit. Un manque de coordination entre le temps interne de l'organisme et le temps externe est un facteur de risque reconnu dans divers troubles cardio-métaboliques ainsi que dans différents types de cancers. A l'échelle cellulaire, le rythme est imposé par une horloge moléculaire dérivant d'un réseau de régulation génétique. S'il est désormais bien établi que l'oscillation synchrone de neurones du noyau suprachiasmatique sont responsables de l'horloge centrale de l'organisme, le couplage entre cette horloge centrale et les horloges périphériques (tissus, organes, cellules) est encore mal connu. Récemment, plusieurs études ont mis en évidence différents niveaux de communications inter-cellulaires par des expériences in vitro et in vivo. L'article [4] par exemple montre la synchronisation de petits clusters de cellules voisines dans des populations hétérogènes d'hépatocytes ; l'article [5] montre quant à lui une corrélation positive entre la densité de la culture cellulaire et la durée de la synchronisation. Dans les deux études, des couplages inter-cellulaires locaux ainsi que des patterns spatiaux sont clairement mis en évidence. Afin d'élucider ces couplages, notre équipe cherche à construire et analyser des modèles mathématiques de l'horloge circadienne à l'échelle d'une population de cellules, incluant à la fois la dimension spatiale et l'environnement.
Ce sujet fait partie et est financé par le projet ANR InSync, rassemblant deux équipes de modélisateurs, l'équipe Biosys de MaIAGE et l'équipe BIOCORE d'Inria (M. Chaves) située à Sophia-Antipolis, ainsi qu'une équipe de biologie expérimentale (Circadian Systems Biology, F. Delaunay) située à l'IbV (Institut de Biologie de Valrose) de Nice. Le ou la candidat(e)  aura à ce titre l'occasion d'interagir avec des biologistes spécialistes de l'horloge circadienne. Les travaux de stage pourront être poursuivis en thèse de doctorat (financement acquis).

Missions :

Une première étape consistera à étendre des modèles mathématiques de l'horloge cellulaire à une échelle macroscopique. Le formalisme utilisé sera basé sur des équations différentielles ordinaires, modélisant de façon minimaliste l'horloge circadienne d'une population d'hépatocytes [3, 1]. Ce modèle mènera à un modèle compartimental dont chaque compartiment correspondra à une densité de cellules synchronisées sur la même phase de l'horloge. La définition précise de ces phases, ainsi que les règles de transition d'une phase à la suivante constituera déjà une première étape vers une meilleure compréhension de la synchronisation au sein d'une population. Deux modèles de l'horloge à l'échelle cellulaire sont déjà disponibles [1, 2], représentant différents découpages en phases, aux niveaux qualitatif et quantitatif. Ces modèles constitueront une base solide pour l'agrégation d'information sur les mécanismes intra-cellulaires dans des quantités exprimables à l'échelle macroscopique.
La prochaine étape sera l'intégration d'une dimension spatiale dans la population d'hépatocytes. Plusieurs méthodes existent pour incorporer une telle dimension dans un modèle mathématique. Soit la discrétisation de l'espace est intégrée dans le modèle compartimental, soit le processus spatial est directement intégré dans un cadre continu, menant à l'établissement d'un système couplé d'équations aux dérivées partielles (EDP). L'analyse mathématique du système compartimental et du système d'EDP sera essentielle pour comprendre les mécanismes de synchronisation dans une population de cellules.
Ces modèles seront utilisés pour tester différentes hypothèses in silico. Par exemple, différentes topographies spatiales pourront être étudiées (domaines monocouches 1d, 2d ou domaine multicouche en 3 dimensions) ; ou encore, l'effet de différents types de communications inter-cellulaires pourra être évalué (eg. ajout de molécules synchronisantes ou désynchronisantes dans le milieu). Au fur et à mesure de la production de données, les simulations numériques des modèles seront confrontées aux résultats expérimentaux disponibles.

Références
[1] Odile Burckard et al.  Cycle dynamics and synchronization in a coupled network of peripheral circadian clocks . In : Interface Focus 12.3 (2022), p. 20210087.
[2] Ousmane Diop, Madalena Chaves et Laurent Tournier.  Qualitative analysis of mammalian circadian oscillations : cycle dynamics and robustness . In : Proceedings of Computational Methods in Systems Biology (CMSB'20). T. 12314. Lecture Notes in Computer Science. 2020, p. 176-192.
[3] Didier Gonze.  Modeling circadian clocks : From equations to oscillations . In : Central European Journal of Biology 6.5 (2011), p. 699-711.
[4] Casey J Guenthner et al.  Circadian rhythms of Per2 : : Luc in individual primary mouse hepatocytes and cultures . In : PloS one 9.2 (2014), e87573.
[5] Kevin B Koronowski et Paolo Sassone-Corsi.  Communicating clocks shape circadian homeostasis. In : Science 371.6530 (2021), eabd0951.

Compétences :

Le ou la candidat(e) recherché(e) a un profil de M2 mathématiques appliquées, avec des connaissances solides sur les équations différentielles ordinaires et/ou aux dérivées partielles. Un goût prononcé pour la modélisation mathématique de systèmes biologiques est attendu. La maîtrise d'au moins un langage de programmation en calcul scientifique est souhaitée, comme par exemple Python (numpy, scipy, etc) ou Matlab.