Equipe(s)

Agence de moyen

Etat

Titre du projet
Application de modèles couplés de cellules et d'organes: coopération cellulaire et hépatorénale dans la détoxification
Nom de l'appel d'offre
AAPG2021 - PRCI ANR/DFG
Défi/axe ANR
CE45 Axe transversale
Coordinateur.trice
W. Liebermeister (INRAE Jouy en Josas)
Participants de MaIAGE
W. Liebermeister, V. Fromion, A. Goelzer, M. Dinh, L. Tournier
Partenaires (hors MaIAGE)
INSERM (Rennes), Humboldt-Universität zu Berlin (Allemagne), Universität Heidelberg (Allemagne)
Année de démarrage - Année de fin de projet
2022-2025
Date de fin du projet
Résumé
La fonctionnalité de notre corps est maintenue par une interaction complexe d'organes et de cellules, qui en même temps partagent des ressources telles que les nutriments, l'énergie ou l'espace. L'allocation des ressources est un principe central des systèmes biologiques à différentes échelles et à différents niveaux d'organisation. Le projet INHERE étudie la division du travail entre les voies cellulaires, entre les cellules d'un tissu et entre les organes, en prenant comme exemples la zonation des fonctions métaboliques dans le foie et l'interaction entre le foie et les reins dans la détoxification des médicaments. Sur la base d'expériences avec des dispositifs microfluidiques et des coupes de tissus humains, des modèles métaboliques du foie et des reins, et d’un cadre d'analyse de bilan des ressources, nous construisons, pour la première fois, des modèles d'allocation des ressources multi-cellules à l'échelle du génome de cellules humaines. Des cellules humaines de foie et de rein cultivées en dispositif microfluidique seront exposées à des gradients chimiques contrôlables, et seront capables d’interagir en échangeant des métabolites. Du côté de la modélisation mathématique, nous développons un workflow composé d'une base de connaissances, d’un pipeline automatisé pour la génération et la curation des modèles, et d'un outil de simulation pour les modèles multicellulaires du type « Analyse du Bilan des Ressources » (Resource Balance Analysis, RBA). Avec ces outils, nous construisons et calibrons des modèles d'hépatocytes et de cellules rénales moyennes et les couplons pour prédire la zonation hépatique ainsi que les interactions métaboliques entre les cellules hépatiques et rénales. Les modèles seront validés à l'aide de données protéomiques de haute qualité et résolues spatialement, ainsi que de données provenant d'expériences microfluidiques et de coupes de tissus humains. Ces modèles vont bien au-delà des modèles métaboliques existants, à la fois dans leur niveau de détail, la description complète des processus cellulaires, et dans la description de l'allocation des ressources et de la coopération intercellulaire. En tant qu'exemple d’application, nous étudions la détoxification du paracétamol, un analgésique très utilisé en France et en Allemagne. En appliquant nos outils de calcul, nous allons prédire comment l'équilibre entre la détoxification, le métabolisme énergétique et de la gestion du glucose dans les hépatocytes dépend des gradients chimiques et comment il influence les interactions hépato-rénales. INHERE propose plusieurs innovations. La combinaison unique d'expériences et de modèles mathématiques nous aidera à établir un modèle « organe sur puce » avec son double numérique. Les nouvelles méthodes expérimentales, le cadre de construction du modèle et les modèles de cellules et d'organes qui en résultent, constitueront une ressource précieuse pour la recherche en biologie des systèmes, en médecine et en pharmacologie. Comprendre comment les médicaments sont éliminés de notre corps est essentiel pour leur propre dosage, l'évaluation des risques de médicaments et la compréhension de la fonction hépatique et rénale. Ainsi, notre cadre d'étude de la physiologie hépatique et rénale sera également pertinent pour le développement de médicaments. En analysant la métabolisation des médicaments in silico et in vitro, INHERE contribuera à établir des cellules hépatiques et rénales « sur une puce » en tant que modèles expérimentaux pour les organes respectifs. Combinée à nos outils de simulation, cette plate-forme expérimentale offrira de nouvelles possibilités pour le remplacement des essais sur animaux et pour la médecine personnalisée.
Année de soumission
2021