Past seminars

TBA

Joint work with S. Romdhane, A. Spor, S. Ouadah, L. Philippot

Microbial communities play important roles in all ecosystems and yet, a sound understanding of the ecological processes governing the assembly of these communities in the environment is missing. To address the role of biotic interactions in assembly and functioning of the soil microbiota, we used a top down manipulation approach based on the removal of various populations in a natural microbial community. Suspensions of the soil microbiota were subjected to various biocidal and filtration treatments before being inoculated into the same sterilized soil. We hypothesized that if biotic interactions is an important force shaping the assembly of microbiota, removal of microbial groups should largely affect the fitness of the remaining ones during soil recolonization. We show that nearly 50 % of the dominant bacterial taxa were subjected to competitive interactions, underlining the importance of biotic interactions in the assembly of microbial communities in soil. Moreover, evidence for competitive exclusion between members of Bacillales and Proteobacteriales suggests that potential general rules of microbial community assembly can be identified. Reassembly after removal resulted in greater changes in activities related to N- than to C-cycling indicating functional differences. Our approach can provide a new avenue to study microbial interactions in complex ecosystems.

L’apprentissage profond (deep learning) est une méthode d’intelligence artificielle qui a récemment permis de faire d’impressionnants progrès dans de nombreux domaines scientifiques. Parmi ses applications les plus prometteuses se trouvent la médecine personnalisée et l’analyse des données «omiques».  Aujourd’hui, des efforts croissants sont déployés pour utiliser l’apprentissage profond sur des données génomiques, transcriptomiques, protéomiques et méta-génomiques afin de mieux caractériser les patients. Après avoir exposé brièvement le principe des réseaux de neurones, je présenterai nos travaux sur la prédiction de phénotypes à partir de données d’expression de gènes. Dans cette tâche, les deux principaux verrous scientifiques sont la petite taille de la base d’apprentissage et l’interprétation du réseau. Les  méthodes basées sur l’apprentissage par transfert et l’apprentissage semi-supervisé seront utilisées afin de pallier au premier problème. Pour l’interprétation, nous proposons de décomposer le calcul de chaque prédiction dans le réseau de neurones afin d'associer à chaque neurone de la connaissance biologique.

Dans cette thèse nous nous intéressons à l’étude du modèle à bloc stochastique (SBM) en présence de données manquantes. Nous proposons une classification des données manquantes en deux catégories Missing At Random et Not Missing At Random pour les modèles à variables latentes suivant le modèle décrit par D. Rubin. De plus, nous nous sommes attachés à décrire plusieurs stratégies d’échantillonnages de réseau et leurs lois. L’inférence des modèles de SBM avec données manquantes est faite par l’intermédiaire d’une adaptation de l’algorithme EM : l’EM avec approximation variationnelle. L’identifiabilité de plusieurs des SBM avec données manquantes a pu être démontrée ainsi que la consistance et la normalité asymptotique des estimateurs du maximum de vraisemblance et des estimateurs avec approximation variationnelle dans le cas où chaque dyade (paire de nœuds) est échantillonnée indépendamment et avec même probabilité. Nous nous sommes aussi intéressés aux modèles de SBM avec covariables, à leurs inférence en présence de données manquantes et comment procéder quand les covariables ne sont pas disponibles pour conduire l’inférence. Finalement, toutes nos méthodes ont été implémentées dans un package R disponible sur le CRAN. Une documentation complète sur l’utilisation de ce package a été écrite en complément.

Joint work with Alessandra Meddis and Paul Blanche

1 Introduction
Considerable research has focused on the development of new biomarkers. The first step in developing a clinically useful biomarker is to identify its ability in discriminating patients at high risk of dying within the next t-years (e.g. 5-years) from those who will not. The standard methodology to quantify the discrimination performance of a biomarker, with right censored data, is to estimate time dependent ROC curves, ROC(t). In presence of clustered failure times, the common strategy is to ignore heterogeneity in the phase of evaluation of the performance of a candidate biomarker, but to confirm its discriminatory capacity, it is important to account for heterogeneity while adjusting for clinical covariates. The usefulness of our approach is illustrated on our motivating example, which consists in the first meta-analysis on individual data of more than 2000 patients from 15 centers with non metastatic breast cancer. Its objective was to quantify the clinical usefulness of circulating tumor cells (CTCs) count as a prognostic marker of survival.
2 Methodology
ROC(t) allows to study the capacity of a biomarker Y to discriminate between patients who experience event prior time t (cumulative cases) from those who do not up to time t (dynamic controls). The current methodol- ogy does not account for heterogeneity while estimating ROC(t). In this work, we fill this gap by proposing an extension to clustered data of the Song & Zhou method (Statistica Sinica, 2008). To estimate the covariate- specific time dependent ROC curve we consider a joint model: (i) shared frailty model which links the covariates and the biomarker to the time-to-event, (ii) location scale model to link the covariates to the biomarker. We evaluate the performance of the proposed method in a simulation study. We demonstrate an application of the estimator to data derived from a meta-analysis on individual patient data with non metastatic breast cancer where the goal is to understand the clinical usefulness of CTCs count for this scenario. In particular, we estimate the covariate-specific ROC curves that quantify the discrimination performance of CTCs count within subgroups of patients having the same tumor stage at time of diagnosis, since subjects with inflammatory tumor show a higher number of CTCs and a poorer prognosis. A bootstrap method is proposed for calculating confidence intervals.
3 Results
The estimator is computationally simple and the simulation results highlighted the robustness of the method at varying of censoring with negligible bias (≈ 10−3). Moreover, we provide the results for the motivating example with the time dependent ROC curves and respective AUCs for different tumor stage. The wide confidence intervals highlighted that having inflammatory tumor does not influence the discrimination of the CTCs count.
4 Conclusions
In presence of clustered failure times it is important to take into account heterogeneity. In fact, the introduction of a random effect (frailty) is needed to estimate the performance of the biomarker in the general population. In this scenario, the covariate-specific time dependent ROC curve can be easily estimated with the proposed approach.

Les dynamiques spatiales et thématiques font l'objet d'un intérêt croissant notamment dans les milieux à enjeux et de tension (épidémiologie, sécurité alimentaire, etc.). L’objectif de nos travaux est de proposer un cadre méthodologique permettant l’appréhension de ces phénomènes à partir de données textuelles hétérogènes. Les analyses produites s'appuient, en général, sur trois types d'informations (thématiques, spatiales et temporelles) qui sont extraites et exploitées par des méthodes de fouille de données et de traitement automatique du langage naturel (TALN). Les contributions méthodologiques seront présentées à travers différents projets pluridisciplinaires et le déploiement d'outils dédiés, en particulier le système PADI-Web propre à la veille automatique en épidémiologie animale.

Regularized Generalized Canonical Correlation Analysis (RGCCA) is a general multiblock data analysis framework that encompasses several important multivariate analysis methods such as principal component analysis, partial least squares regression and several versions of generalized canonical correlation analysis. In this paper, we extend RGCCA to the case where at least one block has a tensor structure. This method is called Multiway Generalized Canonical Correlation Analysis (MGCCA). Convergence properties of the MGCCA algorithm are studied and computation of higher-level components are discussed. The usefulness of MGCCA is shown on simulation and on the analysis of a cognitive study in human infants using high-density electro-encephalography (EEG).

Bayesian inference provides an attractive learning framework to analyze data, and to sequentially update knowledge on streaming data. Unfortunately, exact Bayesian inference is rarely feasible in practice and approximation methods are usually employed, but do such methods preserve the generalization properties of Bayesian inference? In this talk, I will show that it is indeed the case for some variational inference (VI) algorithms. First, I will show generalization bounds for estimation in the batch setting. These results can be seen as extensions of the "concentration of the posterior" theorems to variational approximations of the posterior. I will then focus on the sequential case (streaming data). I will propose various online VI algorithms and derive generalization bounds. In this case, our theoretical result relies on the convexity of the variational objective, but we argue that our result should hold more generally and present empirical evidence in support of this.

Joint works with James Ridgway (https://arxiv.org/abs/1706.09293), Badr-Eddine Chérief-Abdellatif (https://projecteuclid.org/euclid.ejs/1537344604) and Emti Khan (will appear on arXiv in the next few days)

Dans cet exposé, nous présenterons des approches de modélisation multi-échelles, basées sur la
description des dynamiques cellulaires à l’œuvre dans un processus relevant à la fois de la biologie du
développement et de la biologie de la reproduction, la folliculogenèse ovarienne.
Le formalisme sous-jacent est celui des dynamiques de populations structurées, considérées soit d’un
point de vue déterministe (équations de transport non conservatives), soit d’un point de vue stochastique
(chaînes de Markov à temps continu). Ce formalisme permet d’établir des liens mécanistes
entre le contrôle du devenir cellulaire (prolifération, différenciation apoptose) et celui du destin fol-
liculaire (ovulation ou dégénérescence), ou d’étudier comment les interactions entre l’ovocyte et les
cellules somatiques environnantes façonnent la morphogenèse du follicule.
Nous illustrerons ces principes, d’une part, sur le développement terminal qui est intégré dans la
dynamique du cycle ovarien résultant des interactions hormonales au sein de l’axe hypothalamo-
hypophyso-gonadique, et, d’autre part, sur une étape du développement précoce pendant laquelle
le follicule ovarien se stratifie en plusieurs couches cellulaires concentriques à l’ovocyte.
Dans le premier cas, nous introduirons un système d’équations de transport faiblement couplées,
permettant de rendre compte du processus de sélection des follicules ovulatoires. Dans le deuxième cas,
nous décrirons en parallèle un processus de branchement multi-type et son équivalent déterministe.

The utilisation distribution describes the relative probability of use of a spatial unit by an
animal. It is natural to think of it as the long-term consequence of the animal's short-term
movement decisions: it is the accumulation of small displacements which, over time, gives
rise to global patterns of space use. However, most utilisation distribution models either
ignore the underlying movement, assuming the independence of observed locations, or are
based on simplistic Brownian motion movement rules.
We introduce a new continuous-time model of animal movement, based on the Langevin
diffusion. This stochastic process has an explicit stationary distribution, conceptually anal-
ogous to the idea of the utilisation distribution, and thus provides an intuitive framework to
integrate movement and space use.
We model the stationary (utilisation) distribution with a resource selection function to link
the movement to spatial covariates, and allow inference into habitat selection.
Standard approximation techniques can be used to derive the pseudo-likelihood of the Langevin
diffusion movement model, and thus to estimate habitat preference and movement parame-
ters from tracking data. We investigate the performance of the method on simulated data,
and discuss its sensitivity to the time scale of the sampling. We present an example of its
application to tracking data of Stellar sea lions (fEumetopias jubatusg).
Due to its continuous-time formulation, this method can be applied to irregular teleme-
try data. It provides a rigorous framework to estimate long-term habitat selection from
correlated movement data.

Joint work with Marie-Pierre Etienne (AgroCampus Ouest) and Theo Michelot (University of Shefield)

Amandine’s research aims at unravelling the evolutionary forces underlying the adaptation of populations and the emergence of new species, using population genetics and genomics approaches combined with field experiments. She has studied both short and long evolutionary timescales (domestication and wild species divergence, respectively) to investigate the ecological factors and genomic processes underlying adaptation. Her research is now also moving toward the study of plant biotic interactions, which are fundamental to our understanding of biodiversity and adaptation; research over the past decades has indeed clearly demonstrated that interactions between species are major drivers of adaptive evolution. Amandine will present the main results of her past research on the apple domestication and the link with her starting project on the impact of apple domestication on the adaptation of a major apple aphid pest Dysaphis plantaginea (the rosy apple aphid) to the cultivated apple (Malus domestica).

The potential offered by cyanobacteria will undoubtedly play a major role in mastering the challenges of the 21st century – from securing global food supply to the synthesis of renewable raw materials. As yet, however, fundamental questions regarding the metabolic principles of cyanobacterial phototrophic growth are not resolved: How are metabolic, photosynthetic, and ribosomal proteins optimally partitioned during phototrophic growth? What is the highest growth rate a cyanobacterium can attain?
The presentation will describe our recent efforts to answer these questions using experimental and constraint-based computational models: we describe phototrophic growth as a cellular resource allocation problem and estimate the costs and benefits of all metabolic constituents of a cyanobacterial cell. Of particular interest are the cellular organization that enables fast phototrophic growth and the corresponding intracellular limits on growth rates. The model-derived resource allocation is in good agreement with experimental findings. I will provide an outlook how such analyses has implications for ecology and models of global biogeochemical cycles.

References:
[1] Zavřel T(*), Faizi M, Loureiro C, Poschmann G, Stühler K, Sinetova M, Zorina A, Steuer R(*), Červený J (2019) Quantitative insights into the cyanobacterial cell economy. eLife  [* corresponding authors]
[2] Faizi M, Zavrel T, Loureiro C, Cerveny J, Steuer R (2018) A model of optimal protein allocation during phototrophic growth. Biosystems 166, 26-36.
[3] Reimers AM, Knoop H, Bockmayr A, Steuer R (2017) Cellular trade-offs and optimal resource allocation during cyanobacterial diurnal growth. Proc Natl Acad Sci U S A. Pii: 201617508.
[4] Westermark S and Steuer R (2016) Toward multiscale models of cyanobacterial growth: a modular approach. Front. Bioeng. Biotechnol. 4:95.
[5] Knoop H, Gruendel M, Zilliges Y, Lehmann R, Hoffmann S, Lockau W, Steuer R (2013) Flux balance analysis of cyanobacterial metabolism: The metabolic network of Synechocystis sp. PCC 6803. PLoS Comput Biol 9(6): e1003081.

La modélisation mécaniste permet de mieux comprendre la propagation de pathogènes dans et entre populations, d’en prédire la dynamique dans des situations contrastées, et d'identifier les mesures de gestion les plus pertinentes. Les enjeux sanitaires actuels demandent toutefois une diversité d'expertises qui accroît la complexité des modèles et rend coûteuse leur conception, au risque de réduire leur fiabilité, maintenabilité et réutilisabilité.

Mes travaux à BIOEPAR (Nantes) visent à élaborer un nouveau cadre de conception de modèles mécanistes en épidémiologie via des recherches en Intelligence Artificielle. L'utilisation de systèmes multi-agents multi-niveaux permet d'encapsuler les paradigmes classiques de modélisation (modèles à compartiments vs. centrés individus) à différentes échelles (individu, population, métapopulation) dans un formalisme homogène et modulaire, facilitant le changement de
représentation pour un même système. Simultanément, l'élaboration d'un langage domaine-spécifique (DSL) pour l’épidémiologie permet d’expliciter les hypothèses, paramètres, processus mobilisés, et donc de renforcer l'implication des experts non modélisateurs dès la conception des modèles et tout au long du processus de développement.

La combinaison d’une approche multi-agents et d'un DSL a ainsi conduit au framework EMULSION, développé depuis fin 2016 à BIOEPAR. Je montrerai
une application d'EMULSION à l'étude d'une zoonose endémique du bétail (la fièvre Q), pour comparer diverses hypothèses (états de santé pertinents, forme de la fonction de dispersion par le vent, etc.), eu égard aux données disponibles, et ainsi mieux comprendre la contribution des mouvements commerciaux vs. des conditions environnementales dans la propagation du pathogène à l'échelle d’un territoire.

Enfin, je présenterai comment ces travaux ouvrent la voie à une production automatisée d’outils d'aide à la décision dédiés aux gestionnaires de la santé (techniciens conseils, vétérinaires, décideurs publics).

Within an ecosystem, species interact with each other in many different ways, including predation, competition, and facilitation, and this can be modelled as a network of multiple interaction types (called "multiplex" network). The variety of interaction types that link species to each other has long been recognized but has rarely been synthesized for entire multi-species ecosystems. In a first part, I will present our recent study [1] on a unique marine ecological network that integrates thousands of trophic and non-trophic interactions. Using network statistical modeling, we showed that the diverse interaction types have a suprinsingly simple non-random organization. In a second part, I will present our recent study [2] where we investigated the role of the diversity of interaction types per se for species diversity and the functioning of ecological communities, using a bio-energetic consumer-resource dynamical model in which we incorporated the non-trophic interactions.

En collaboration avec Sonia Kéfi (CNRS, Institut des sciences de l'évolution, Montpellier).

[1] Kéfi et al, PLoS Biol (2016), https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002527
[2] Miele et al, biorxiv (2018), https://doi.org/10.1101/411249

During the course of an outbreak or epidemic, many viral pathogens are known to evolve rapidly, leaving imprint of the pattern of spread in their genomes. Uncovering the molecular footprint of this transmission process is a key goal of phylodynamic inference. Relatively less focus has been put on the evolution of quantitative phenotypic traits of viruses. Traits such as geographical location or virulence can be studied using phylogenetic Comparative Methods (PCMs) that account for a shared evolutionary history among the set of non-independent samples. Conditioning on such an history, the observed traits can be seen as the result of a stochastic process running on the branches of a phylogenetic tree. The Ornstein-Uhlenbeck (OU) process is often used to model stabilizing selection toward an optimal trait value. For a multivariate trait, the dynamics of the trajectory is controlled by a selection strength matrix, that is only constrained to have positive eigenvalues. Depending on the form of this matrix, the OU can have a variety of behaviors, and is hence suited to model various biological processes.

We propose a Bayesian inference framework for the study of this flexible model. Using a Markov Chain Monte Carlo (MCMC) based method, one critical aspect is to be able to sample uniformly in the space of constrained matrices, both for the selection strength and the variance matrix, in a context where traditional Gibbs sampling cannot be used. This can be done using a smooth transformation that maps the parameters to an unconstrained space. We investigated the use of two such maps, along with adequate prior distributions. MCMC methods also rely on multiple likelihood evaluations, at each step of the chain. Exploiting the tree structure, we studied a fast and flexible algorithm to compute both the likelihood and its gradient for a wide class of processes, that contains but is not limited to the OU. This makes it possible to use efficient sampling methods, such as the Hamiltonian Monte Carlo (HMC).

We implemented the new framework in BEAST, a widely used and flexible phylodynamics software. This allows us to leverage on the many other tools of the BEAST ecosystem, such as the phylogenetic factor model, that can be used to model extra-environmental variation, or the marginal likelihood estimation for model selection. It also offers us the possibility to integrate the results over the space of all probable trees, in an integrated analysis that directly starts from the genomic sequences, instead of relying on a fixed tree. We illustrate the use of this framework for the study of the heritability of virulence of the human immunodeficiency virus (HIV), a question that has attracted a lot of attention recently, and for which model choice is a recognized critical aspect.

Dengue, chikungunya and Zika have recently caused large outbreaks in the Americas. Besides those, other arboviruses may have been overlooked. For example, Mayaro virus (MAYV), which was first identified in 1954 in Trinidad, is very rarely detected by Sentinel surveillance in French Guiana (FG). However, we cannot rule out that some MAYV infections may have been misdiagnosed because Mayaro fever shares symptoms with other arboviral infections and there is cross-reactivity between MAYV and chikungunya virus (CHIKV). We propose a statistical approach to assess the circulation of both MAYV and CHIKV in FG using a multiplexed cross-sectional serological survey that includes 2,697 individuals sampled over the FG territory. We account explicitly for the cross-reactivity between MAYV and CHIKV. We find that 41% (95% CI: 35%, 48%) of MAYV cases might be misdiagnosed as CHIKV positive with serology assays. Our framework also allows testing and exploring different scenarios of virus circulation for each region of the territory. We find that MAYV has been circulating for years in the southern part of FG, affecting mostly adult males, and we estimate seroprevalence as high as 27% (95% CI: 19%, 35%) in some regions. On the opposite, a CHIKV epidemic hit FG in 2014, was more present in the northern, coastal regions and infected women more than men. 

In neurosciences, two kinds of data are available: a continuous signal coming from the action potential of one single neuron along time, and several discrete signals which are the spike train of several neurons (the occurring times when the action potential overcomes a threshold). Usually these two kinds of data are investigated separately using either diffusion processes to describe the dynamic of the action potential or counting processes to describe the graph of connectivity between neurons (see [3]). We propose a new model which allows to deal with both type of signals in a single procedure to take into accounts the whole information. This new approach can be applied to neurosciences issues but also to other fields as in finance to model financial assets. Our model is a jump-diffusion model driven by a multidimensional Hawkes process (see [1]).  Assuming that we have high frequencies observations of the process together with observations of the multidimensionnal Hawkes process, we focus first on the nonparametric estimation of the drift function, when the other coefficients are assumed to be known (see [2]) and then we consider a simultaneous estimation of both parameters the jump parameter and the drift, assuming that $\sigma$ is known. The proposed method is based on a mean squared regression approach. The novelty here lies in the contrast function which takes into account the multidimensional Hawkes process. We will also discuss about the existence of a stationary measure for our process and ergodicity results that we need to obtain oracle inequalities for our estimators. Finally, a numerical study illustrates our purpose.

This talk presents an original ABC algorithm, {\it ABC Shadow}, that can be applied to sample posterior densities that are continuously differentiable. The proposed algorithm solves the main condition to be fulfilled by any ABC algorithm, in order to be useful in practice. This condition requires enough samples in the parameter space region, induced by the observed statistics. The algorithm is tuned on the posterior of a Gaussian model which is entirely known, and then it is applied for the statistical analysis of several spatial patterns. These patterns are issued or assumed to be outcomes of point processes. The considered models are: Strauss, Candy and area-interaction. Results on real data, representing the galaxies distribution in our Universe, are also shown.

Ce processus a été introduit en 2008 par N. Barton (IST Austria) et A. Etheridge (U. Oxford) pour modéliser l'évolution de la diversité génétique au sein d'une population ayant une structure spatiale continue (un champ, une forêt, les Alpes, ...). Dans ce modèle, la régulation locale de la taille de population est assurée en encodant les reproductions non par des "horloges" individuelles, mais par une suite aléatoire d'évènements couvrant une certaine zone géographique et ayant un certain impact. Après avoir présenté le modèle, nous discuterons de tout le travail qui reste à faire pour mettre au point des méthodes statistiques permettant de reconstruire certains de ses paramètres-clés à partir de données.

Many dynamical systems can successfully be analyzed using the temporal network formalism. This is notably the case for the human interaction networks that support the spread of contagion and information processes in the population. Empirical temporal networks and dynamic processes that take place in these situations show heterogeneous, non-Markovian, and intrinsically correlated dynamics, making their analysis particularly challenging. Randomized reference models (RRMs) constitute a versatile toolbox for studying such systems. Defined as ensembles of random networks with given features constrained to match those of an input (empirical) network, they may be used to identify statistically significant features in empirical temporal networks (i.e.\ different from the null random networks) and to infer the effects of such features on dynamical processes unfolding in the network. However, the effects of most randomization procedures on temporal network features remain poorly understood, rendering their use non-trivial and susceptible to misinterpretation.

Here we propose a unified framework for classifying and understanding microcanonical RRMs (MRRMs), which constrain chosen features to take exactly the same value as in the empirical network but are otherwise random. The framework lets us order MRRMs and deduce their effects on important temporal network features, and we use it to show how we may generate new MRRMs from existing ones by sequential composition of independent MRRMs. We show how to apply the framework to unravel how different features of an empirical network of mobile-phone calls influence the spread of information.

The research conducted at LBE (Laboratoire de Biotechnologie de l'Environnement) in Narbonne aims to develop the concept of environmental biorefinery, which consists in treating the by-products of human activities (waste, agricultural residues, effluents) and valorizing them as resources of industrial interest (bioenergies, biomolecules, organic amendment), meanwhile minimizing their environmental and health impact. In this context, my research focus on the understanding of the rules governing microbial ecosystems at the heart of the functioning of these bioprocesses, in order to develop explanatory and predictive models for their control and optimization. Here I will present how microbial thermodynamics can be used:
-together with microbial transition state theory to predict microbial dynamics and functional community patterns
-to reveal extracellular electron transfer mediated parasitism
-to predict individual Operational Taxonomic Units (OTU) metabolism in mixed culture processes
I will also introduce few perspectives for the modelling of biotic interactions in microbial ecosystems (time-series analyses, individual based modelling...)

Domestication is an excellent model for studies of adaptation because it involves recent and strong selection on a few, identified traits. Few studies have focused on the domestication of fungi, despite their importance to bioindustry and to a general understanding of adaptation in eukaryotes. Penicillium fungi are ubiquitous molds among which two distantly related species have been independently selected for cheese-making, P. roqueforti for blue cheeses like Roquefort, and P. camemberti for soft cheeses like Camembert. The selected traits include morphology, aromatic profile, lipolytic and proteolytic activities, and ability to grow at low temperatures, in a matrix containing bacterial and fungal competitors. By comparing the genomes of ten Penicillium species, we show that adaptation to cheese was associated with multiple recent horizontal transfers of large genomic regions carrying crucial metabolic genes. We identified seven horizontally-transferred regions (HTRs) spanning more than 10 kb each, flanked by specific transposable elements, and displaying nearly 100% identity between distant Penicillium species. Two HTRs carried genes with functions involved in the utilization of cheese nutrients or competition and were found nearly identical in multiple strains and species of cheese-associated Penicillium fungi, indicating recent selective sweeps; they were experimentally associated with faster growth and greater competitiveness on cheese and contained genes highly expressed in the early stage of cheese maturation.

 We also used population genomics to reconstruct the evolutionary history of Penicillium roqueforti. Four populations were identified, including two containing only cheese strains (one corresponding to the emblematic Roquefort “protected designation of origin” strains), and two non-cheese populations including silage and food-spoiling strains. Approximate Bayesian computation analyses indicated that the two cheese populations were derived from independent domestication events. The non-Roquefort population had experienced a stronger genetic bottleneck and displayed greater fitness for traits related to industrial cheese maturation, such as greater lipolysis, cheese cavity colonization and salt tolerance. It probably originated from the industrial selection of a single clonal lineage and is used worldwide for the production of all types of blue cheese other than Roquefort. The Roquefort population resulted from a softer domestication event, probably due to the ancient use of different strains across multiple farms, with possible selection for slower growth before the invention of refrigeration and for greater spore production on the traditional multiplication medium (bread). We detected genomic regions affected by recent positive selection and genomic islands specific to one of the cheese populations, some of which corresponded to putative horizontal gene transfer events. This study sheds light on the processes of adaptation to rapid environmental changes, has industrial implications and raises questions about the conservation of genetic resources.

Gathering the information contained in the databases of several hospitals is a step toward personalized medical care as it increases the chances of finding similar patient profiles and therefore provinding them better treatment. However, there are technical (computations and storage issues) and social barriers (privacy concerns) to the aggregation of medical data. Both obstacles can be overcome by turning to distributed computations so that hospitals only share some intermediate results instead of the raw data. As it is often the case, the medical databases are incomplete. One aim of the project is to impute the data of one hospital using the data of the other hospitals. This could also be an incentive to encourage the hospitals to participate in the project. In this talk, we will describe a single imputation method for multi-level (hierarchical) data that can be used to impute both quantitative, categorical and mixed data. This method is based on multi-level simultaneous component analysis (MLSCA) which basically decomposes the variability in both a between and within (hospitals) variability and performs a SVD on each part. The imputation method can be seen as an extension of matrix completion methods. The methods and their distributed versions are implemented in an R package.

In this work we consider the problem of unconstrained minimization of a smooth function in $R^n$ in a setting where only function evaluations are possible. We design a novel random direct search (RDS) method and analyze its complexity. At each iteration, RDS generates a random search direction according to a certain fixed probability law. Our assumptions on this law are very mild. For instance, we allow for the uniform distribution on the sphere and also distributions that concentrate all measure on a positive spanning set. Given a current iterate $x$, the objective function is compared at three points: $x$, $x+\alpha s$ and $x-\alpha s$, where $\alpha>0$ is a stepsize parameter and $s$ is the random search direction. The best of these three points is the next iterate. The complexity of RDS depends on the probability law via a simple characteristic closely related to the cosine measure which is used in the analysis of deterministic direct search (DDS) methods. Unlike in DDS, where $O(n)$ function evaluations must be performed in each iteration in the worst case, our random search method only requires two new function evaluations per iteration. Consequently, while DDS depends quadratically on $n$, our method depends linearly on $n$.

Ordinary Differential Equations (ODE) are routinely calibrated on real data for estimating unknown parameters or for reverse-engineering of biological systems. Nevertheless, standard statistical technics can give disappointing results because of the complex relationship between parameters and states, that makes the corresponding estimation problem ill-posed. Moreover, ODE are mechanistic models that are prone to modelling errors, whose influences on inference are often neglected during statistical analysis. We propose a regularised estimation framework that consists in adding a perturbation to the original ODE. This perturbation facilitates data fitting and represents also possible model misspecifications, so that parameter estimation is done by solving a trade-off between data fidelity and model fidelity. We show that the underlying optimisation problem is an optimal control problem, that can be solved by the Pontryagin Maximum Principle for general nonlinear and partially observed ODE. The same methodology can be used for the joint estimation of finite and time-varying parameters. We show, in the case of a well-specified parametric model, that our estimator is consistent and reaches the root-$n$ rate. Numerical experiments considering various sources of model misspecifications shows that Tracking still furnish accurate estimates.

In a second part of the talk, we present a novel algorithm that deals directly with the log-likelihood of the observations and avoid the use of a nonparametric proxy. The inference still uses a perturbed model that is estimated based on the discretisation in time and of the perturbation function (piecewise constant). We focus on linear ODEs and show that we can compute efficiently the parameter estimator by dynamic programming.

The computational speed enables to address the estimation of (relatively) high-dimensional systems, and to implement standard computationally intensive procedure such as cross-validation and bootstrap. Finally, we show that we can use our approach to estimate nonlinear ODEs used for modelling bacteria interactions in microbiome.

Les plantes interagissent avec des microorganismes tout au long de leur cycle de vie. Ces communautés microbiennes modulent la résistance des plantes contre de multiples stress, influencent leur capacité à se reproduire et contribuent au fonctionnement des écosystèmes. Les communautés microbiennes de la phyllosphère, qui sont à l'interface entre la plante et l'atmosphère, pourraient jouer un rôle non-négligeable dans la réponse des plantes au changement climatique. Une meilleure prise en compte de ces communautés, voire leur pilotage, pourrait permettre de renforcer la résilience des écosystèmes. Afin de prédire la dynamique et l'évolution des communautés microbiennes de la phyllosphère, il est nécessaire de disposer d'un cadre conceptuel qui intègre la plante, l'atmosphère et les microorganismes qui se développent à leur interface. En s'appuyant sur la théorie de Mark Vellend (2010), nous avons proposé d'analyser la structure de ces communautés à l'aide de quatre processus: la sélection, la diversification évolutive, la dispersion et la dérive. La sélection, qui est exercée par les traits et le microclimat foliaires et par les interactions entre microorganismes, filtre parmi tous les microorganismes présents sur les feuilles ceux qui parviendront à y survivre. La diversification évolutive génère des microorganismes possédant de nouvelles fonctions, tandis que la dispersion permet à certains microorganismes d'atteindre l'habitat foliaire. La dérive écologique, quant à elle, crée des variations aléatoires dans les abondances microbiennes. Si de nombreuses études démontrent l'influence de ces quatre processus, il reste encore de nombreux défis à relever. L'un d'entre eux, que j'illustrerai plus en détail, est de parvenir à déchiffrer les réseaux d'interactions entre les microorganismes à partir de données de séquençage haut-débit et d'évaluer l'influence de ces réseaux sur la santé de la plante.

Travail joint avec Charlie PAUVERT, Arndt HAMPE, Annabel PORTE, Ursula SAUER, Stéphane COMPANT et Cindy MORRIS et basé sur les publications

Vacher, C., Hampe, A., Porté, A.J., Sauer, U., Compant, S., Morris, C.E. 2016. The phyllosphere: microbial jungle at the plant-climate interface. Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics, 47: 1-24

Stéphane A.P. Derocles, David A Bohan, Alex J. Dumbrell, James J.N. Kitson, François Massol, Charlie Pauvert, Manuel Plantegenest, Corinne Vacher, Darren M. Evans. Biomonitoring for the 21st century: integrating Next Generation Sequencing with Ecological Network Analysis. Submitted to Advances in Ecological Research.

How fast do interactions occur between individuals is central in ecology. Functional responses are classically used to describe the number of predation, mating, competition, etc. in a given timeframe. Hundreds of different forms of functional responses have been proposed in the ecological and mathematical literature. It is well known that this form can dramatically affect the stability and dynamics of populations. Yet, the forms given to functional responses are generally poorly justified from the individual point of view, most ecologists generally adopting a phenomenological approach, in a purely deterministic framework. Here, we propose a novel and original stochastic approach based on the renewal theory. We show how it is possible to derive classical and novel functional responses from the behaviors of the individuals by modelling the time taken by all activities that must be fulfilled for an interaction to be successful. We show how a stochastic approximation of the functional responses can be obtained thanks to the renewal theory. We give applications of our theoretical framework and discuss the importance of interactions as a source of stochasticity in ecological models.

The increasing amount of data stored in form of dynamic interactions between actors necessitates the use of methodologies to automatically extract relevant information. The interactions can be represented by dynamic networks in which most existing methods look for clusters of vertices to summarize the data. In this work, a new framework is proposed in order to cluster the vertices while detecting change points in the intensities of the interactions. These change points are key in the understanding of the temporal interactions. The model used involves non-homogeneous Poisson point processes with cluster dependent piecewise constant intensity functions and common discontinuity points.  A variational expectation maximization algorithm is derived for inference. We show that the pruned exact linear time method, originally developed for change points detection in univariate time series, can be considered for the maximization step. This allows the detection of both the number of change points  and their location.  Experiments on artificial and real datasets are carried out and the proposed approach is compared with related methods.

Metabolic fluxes in cells are sometimes assumed to reflect an economical use of enzymes. To apply this principle of "minimal enzyme cost" and to study its consequences, I consider two types of computational metabolic models: models in which fluxes are given and metabolite levels are chosen to minimise enzyme cost; and models in which the fluxes themselves are optimised. In the first case, optimal enzyme and metabolite levels can be computed by solving a convex optimization problem, and connections between enzyme cost and reaction thermodynamics become very apparent. In the second case, we obtain a nonlinear version of flux balance analysis, a method commonly used in flux prediction. Optimal metabolic fluxes can be found be screening the elementary flux modes, a well-defined set of maximally sparse flux distributions. Altogether, we obtain a tractable method for predicting optimal fluxes, metabolite levels, and enzyme levels in kinetic models of central metabolism.

(This is a joint work with the supervisors of my PhD Myriam Vimond and Charles Kervrann.)

Assessing the dynamics of particles inside live cell is of paramount interest to understand cell mechanisms. In this presentation, we assume that the motions of particles follow a certain class of random process: the diffusion processes. Our contribution is to propose a statistical method able to classify the motion of the observed trajectories into three groups: subdiffusion (the particle is trapped in a confined domain or moves in a crowded area), superdiffusion (the particle moves in a specific direction thanks to a molecular motor) and free diffusion (namely Brownian motion). This method is an alternative to Mean Square Displacement (MSD) analysis. We assess our procedure on both simulations and real cases.

Quantitatively predicting phenotype variables by the expression changes in a set of candidate genes is of great interest in molecular biology but it is also a challenging task for several reasons. First, the collected biological observations might be heterogeneous and correspond to different biological mechanisms. Secondly, the gene expression variables used to predict the phenotype are potentially highly correlated since genes interact through unknown regulatory networks. In this talk, we present a novel approach designed to predict quantitative traits from transcriptomic data, taking into account the heterogeneity in biological observations and the hidden gene regulatory networks. The proposed model performs well on prediction but it is also fully model-based, which facilitates the downstream biological interpretation. The model provides clusters of individuals based on the relation between gene expression data and the phenotype, and also leads to infer a gene regulatory network specific for each cluster of individuals.
We perform numerical simulations to demonstrate that our model is competitive with other prediction models, and we demonstrate the predictive performance and the interpretability of our model to predict olfactory behavior from transcriptomic data on real data from Drosophila Melanogaster Genetic Reference Panel (DGRP).

Looking at a number of examples from recent outbreaks such as Zika in the Americas, Ebola in West Africa or MERS-CoV in the Middle, I will discuss the challenges associated with the analysis of epidemic data as well as the role modelling can play in the management of these epidemics.

Je présenterai une approche numérique pour déterminer la possibilité d'invasion de populations bactériennes mutantes dans un bioréacteur. Pour cela, j'introduirai tout d'abord un modèle stochastique individu-centré et un modèle déterministe EDP de croissance-fragmentation. Je présenterai le lien entre les fitness d'invasion de ces deux modèles, définies respectivement par la probabilité de survie de la population et la valeur propre principale d'un certain opérateur. Je donnerai ensuite des résultats sur les variations de ces fitness d'invasion en fonction d'un paramètre environnemental du modèle (agissant sur la croissance et la division des bactéries). Enfin, j'appliquerai ces résultats à un modèle de bioréacteur afin de décrire une méthode numérique pour l'étude de la dynamique adaptative de la population bactérienne.

In this talk I will present an introduction to the foundations of mathematical programming and optimization theory and review my work on algorithms provably convergent under weak problem assumptions and parallel algorithms suitable for large scale big data machine learning applications. Nonlinear continuous optimization is a mature and active field shown to be effective in solving problems arising from a myriad of applications, including engineering and data science. How wide a class of problems a particular algorithm is capable of solving depends on the algorithm formulation being able to take advantage of problem structure and geometric properties. Algorithms that converge reliably and quickly for a broad range of constrained medium-scale problems have been developed recently, advancing the state of the art. The age of big data necessitates the use of parallel architectures in the computation of an algorithm''s procedural steps. I will present a framework for using problem structure to quickly and reliably solve a large scale nonconvex optimization problem as would arise in machine learning.

High-throughput assays are an experimental paradigm that has revolutionized biology in recent decades.  They are very powerful, but produce large numbers of false positives that impede the efficient analysis of experimental data.  This talk will discuss the use of natural language processing to deal with the false positive problem, focusing on a type of high-throughput assay called a synthetic lethal screen.

Certains types de cancer de la vessie se comportent de façon très similaires à des cellules saines en train de proliférer ou de se différencier, laissant à penser que la tumeur utilise principalement le réseau de régulation préexistant. Le projet LIONS, en collaboration avec les universités d'Evry, Montpellier et York, ainsi qu'avec l'institut Curie, cherche à déterminer quels sont les facteurs de transcription (TF) clés de la tumorigénèse, c'est-à-dire dont une altération dans le mécanisme de régulation rend le comportement cellulaire pathologique.

D'un point de vue statistique, cette notion, différente de celle d'expression différentielle, nécessite de 1) disposer d'un réseau de référence correspondant aux cellules saines 2) établir un score de dérégulation indiquant quels gènes ont un comportement anormal dans la tumeur 3) déterminer les jeux minimaux de TF expliquant ces comportement anormaux. L'exposé développera les pistes étudiées actuellement pour chacun de ces points.

Le couplage de modèles dynamiques est illustré à travers un exemple appliqué aux performances productives et reproductives des vaches.Ce travail s'inscrit dans le cadre du projet européen PROLIFIC et aborde la problématique générale de la fertilité des troupeaux bovins laitiers.

Un modèle des performances à l'échelle de la vie de la vache est d'abord brièvement présenté (GARUNS : Martin and Sauvant, 2010ab). Ce modèle est lui-même le produit d'un couplage d'un modèle théorique de la dynamique des priorités entre fonctions vitales et d'un modèle de partition de l'énergie. Dans le modèle GARUNS, il n'y a pas de régulation de la reproduction et les dates d'insemination associées à chaque cycle de reproduction sont contrôlées par des paramètres fixes. Ce modèle du système animal n'intègre donc pas de variabilité des performances de reproduction qui découle en particulier des anomalies de cyclicité et des échecs d'insémination.

Un modèle du système reproducteur est ensuite présenté (RPM : Martin et al., 2012). Ce modèle repose sur un cadre conceptuel générique de représentation du fonctionnement du système reproducteur. Dans ce modèle, des unités biologiques, comme l'ovaire, l'uterus ou l'embryon, intéragissent par des signaux hormonaux qui régulent leur dynamique de fonctionnement. Selon leur état de compétence, ces unités sont susceptibles de produire un signal ou de réagir à un signal en changeant d'état de compétence. Chaque unité biologique est ainsi décrite à travers des cycles d'états de compétence dont la dynamique est régulée par la signalisation hormonale. La dynamique d'ensemble du système reproducteur émerge de la dynamique des intéractions entre les unités biologiques. Dans le cadre du projet PROLIFIC, deux modèles ont été développés sur la base de ce cadre conceptuel: une version dite "heavy", conçue pour intégrer les connaissances sur les mécanismes physiologiques sous-jacents et une version dite "lite", conçue pour le couplage avec le modèle GARUNS, permettant de simuler la variabilité des cycles de reproduction et opérationnelle pour des simulations rapides.

Un modèle du système d'élevage est brièvement décrit (BSM : Friggens et al., unpub.). A l'échelle du troupeau, ce modèle contrôle les individus vaches représentées explicitement par des versions du couple GARUNS-RPMlite. Ce modèle simule les pratiques d'élevage en matière d'alimentation, de détection d'oestrus, d'insémination, de réforme et de sélection génétique. En pratique, pour le couplage entre GARUNS et RPMlite à l'échelle d'un individu, BSM fournit le temps d'insémination au modèle GARUNS, décidé sur la base de la dynamique d'estrus produite par RPMlite et de la stratégie de reproduction fixée.

Le couplage des trois modèles est ensuite abordé. Cette exemple correspond au couplage de modèles basés sur des concepts similaires (priorié vs états de compétence), avec des pas de temps différents (d vs h) et dans un contexte du couplage d'un modèle avec un modèle pré-existant. Le modèle GARUNS produit une dynamique de performances productives, en particulier le bilan énergétique et le niveau de turnover du métabolisme énergétique, qui régule RPMlite. RPMlite produit une signalisation hormonale (potentiellement lue et interprétée par BSM) et fournit les temps de conception au modèle GARUNS. Le modèle GARUNS enclenche alors un cycle de reproduction enchaînant une gestation et une lactation (ou éventuellement un avortement qui interromp le cycle), ce qui modifie la dynamique du métabolisme énergétique. Le couplage repose ainsi sur une boucle entre les modèles GARUNS et RPMlite.

Des résultats de simulations sont enfin présentés pour illustrer la variabilité des performances de reproduction produites par le couplage GARUNS+RPMlite.

Notre objectif est de détecter quelles sont les variables outliers dans des jeux de données de grande dimension. Les méthodes de détection d'outliers sont utilisées en génomique pour détecter quels sont les gènes qui permettent aux individus de s’adapter à leur environnement. Nous proposons une approche rapide basée sur l’analyse en composantes principales. Le principe est de considérer comme gènes candidats ceux qui sont excessivement corrélés avec les composantes principales. Pour ce faire, nous calculons pour chaque marqueur génétique un vecteur qui mesure l’association entre un marqueur génétique et les composantes principales. Nous utilisons ensuite la distance de Mahalanobis pour trouver quels sont les vecteurs atypiques. En utilisant un jeu de données humains comprenant un peu plus d’un millier d’individus et des centaines de milliers de marqueurs génétiques, nous montrons que cette approche permet de détecter des exemples d’adaptation biologique chez l’homme.

Understanding the links between the diversity of habitats and biodiversity is a core topic in Ecology, Evolution and Conservation Biology; mathematical and computational models can help provide qualitative answers to this question. During my talk, I will present some ecological (short-term) and evolutionary (long-term) consequences of spatial structuring and environmental heterogeneities. I will start with the example of resistance to treatments, and will show how spatial heterogeneities can help limit the spread of resistance. Then I will move on to a more ecological model and will present results on the evolution of specialist and generalist strategies in a spatially heterogeneous environment. 

In this work, we introduce a Poisson process stochastic block model for recurrent interaction events, where each individual belongs to a latent group and interactions between two individuals follow a conditional inhomogeneous Poisson process whose intensity is driven by the individuals’ latent groups. The model is semiparametric as the intensities per group pair are modeled in a nonparametric way. First an identifiability result on the weights of the latent groups and the nonparametric intensities is established. Then we propose an estimation procedure, relying on a semi parametric version of a variational expectation-maximization algorithm. Two different versions of the method are proposed, using either histogram-type (with an adaptive choice of the partition size) or kernel intensity estimators. We also propose an integrated classification likelihood criterion to select the number of latent groups. Asymptotic consistency results are then explored, both for the estimators of the cumulative intensities per group pair and for the kernel procedures that estimate the intensities per group pair. Finally, we carry out synthetic experiments and analyse several real datasets to illustrate the strengths and weaknesses of our approach.
This is joint work with Catherine Matias et Fanny Villers.

Dans l'analyse du réseau métabolique, la robustesse d'un phénotype est communément définie comme la capacité du métabolisme à maintenir ce phénotype malgré des perturbations génétiques ou environnementales. Plusieurs éléments peuvent être à l'origine de la robustesse phénotypique : la versatilité, i.e. la capacité du système à fonctionner à partir de différents nutriments; la redondance fonctionnelle comprenant la redondance génétique et les voies métaboliques alternatives; et enfin le contrôle du système qui intervient pour capter et compenser efficacement les perturbations.

Nous nous sommes intéressés à l'analyse de la robustesse phénotypique chez une bactérie phytopathogène, Ralstonia solanacearum. Plus particulièrement, nous avons tenté de prédire l'influence du réseau de régulation de la virulence sur la robustesse phénotypique. Pour cela, nous avons d'abord effectué une reconstruction de haute qualité du réseau métabolique et du réseau de régulation de la virulence grâce à une suite d'outils automatiques et semi automatiques. Ensuite, nous avons développé une librairie Java, appelée FlexFlux, destinée à l'analyse de balance des flux (FBA). L'originalité de FlexFlux est d'intégrer de façon native le réseau de régulation et le réseau de métabolique dans chacune de ces fonctions. Nous verrons enfin comment nous avons utilisé FlexFlux pour mesurer la robustesse de plusieurs phénotypes (liés ou non à la virulence) et l'influence du réseau de régulation de la virulence sur celle-ci.

Les équations différentielles stochastiques fournissent un cadre naturel pour modéliser la variabilité intrinsèque inhérente à de nombreux processus physiques à temps continu.Quand ces processus sont observés sur plusieurs individus ou unités expérimentales, les équations différentielles stochastiques à effets mixtes (SDEME) permettent de quantifier simultanément la variabilité intrinsèque (variabilité intra) et la variabilité entre individus (variabilité inter). Ces dynamiques modélisées par des processus à temps continu sont généralement observées avec un certain pas de temps (données discrétisées). Du fait de la difficulté à étudier la vraisemblance, faire l’inférence à partir d’observations discrétisées de SDEME est un problème ouvert d’un point de vue théorique pour des modèles généraux de SDEME. Nous étudions ici des cas pour lesquels on dispose d’approximations explicites de la vraisemblance.

Travail en collaboration avec Maud Delattre (AgroParisTech, France) et Valentine Genon-Catalot
(UMR CNRS 8145, Laboratoire MAP5, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, France).

Given a data set with many features observed in a large number of conditions, it is desirable to fuse and aggregate conditions which are similar to ease the interpretation and extract the main characteristics of the data. This paper presents a multidimensional fusion penalty framework to address this question when the number of conditions is large. If the fusion penalty is encoded by an ℓ_q-norm, we prove for uniform weights that the path of solutions is a tree which is suitable for interpretability. For the ℓ₁ and ℓ_∞-norms, the path is piecewise linear and we derive a homotopy algorithm to recover exactly the whole tree structure. For weighted ℓ₁-fusion penalties, we demonstrate that distance-decreasing weights lead to balanced tree structures. For a subclass of these weights that we call “exponentially adaptive”, we derive an O(n log(n)) homotopy algorithm and we prove an asymptotic oracle property. This guarantees that we recover the underlying structure of the data efficiently both from a statistical and a computational point of view. We provide a fast implementation of the homotopy algorithm for the single feature case, as well as an efficient embedded cross-validation procedure that takes advantage of the tree structure of the path of solutions. Our proposal outperforms its competing procedures on simulations both in terms of timings and prediction accuracy. As an example we consider phenotypic data: given one or several traits, we reconstruct a balanced tree structure and assess its agreement with the known taxonomy.

Résumé : Dans de nombreuses situations réelles, il est essentiel de supprimer un processus de diffusion indésirable (virus, information, comportements, etc.) en temps réel. Cette exposé proposera des méthodes pour l'allocation dynamique de ressources pour des épidémies de type SIS (en temps continu) à l'aide d'un budget de ressources limité à disposition des autorités.
Dans cet exposé, nous montrerons que la structure macroscopique et microscopique du réseau joue un rôle clé dans l'explication de ces phénomènes de propagation et deux stratégies seront présentées : a) une approche simple et focalisée sur l'évolution court-terme du processus, et b) une approche plus sophistiquée qui utilise un ordre de priorité (précalculée avant l'épidémie) spécifiant le déroulement de la stratégie de guérison.

Abstract: In many real-life situations, it is critical to dynamically suppress or remove an undesired diffusion process (viruses, information, behaviors, etc.). The talk will present a framework for Dynamic Resource Allocation (DRA) assuming a continuous-time SIS epidemic model, and that a budget of treatment resources of limited efficiency are at the disposal of authorities.
Special emphasis will be given on the macroscopic and microscopic (or local) properties of the network structure for the problem and two strategies will be presented that fall in this framework: a) a simple yet effective greedy approach, and b) a more sophisticated one that uses a precomputed priority plan of how the healing strategy should proceed on a specific network.

Afin de caractériser l'impact des processus écologiques sur la distribution spatiale des espèces d'arbres, nous présentons une méthode pour détecter des clusters de points. Notre méthode est basée sur une transformation itérative de la distance entre les points. Notre approche a l'avantage d'être indépendante d'une forme arbitraire de cluster et permet un ajustement pour les covariables. La comparaison de la distance observée entre points avec un processus de référence conduit à une classification hiérarchique des clusters. Le choix du nombre optimal de clusters est effectuée en utilisant la statistique de Gap. Notre procédure est illustrée sur une répartition spatiale des espèces de la Dicorynia en Guyane française.

Au cours des 60 dernières années le développement des infrastructures de transports (Autoroutes, Lignes Grandes Vitesse, Nationales doubles voies) a fragmenté l’habitat des cerfs élaphe (Cervus elaphus). D’après les observations naturalistes, cette anthropisation a causé la fragmentation de deux populations géographiques existantes en sept dans la partie Sud et d’une en trois dans la partie Nord.

Afin d’évaluer l’impact de ces infrastructures sur la structuration génétique de ces populations de cerfs, nous avons échantillonné chacune de ces populations grâce à la coopération de trois fédérations de chasse. Le cours laps de temps écoulé depuis la construction de ces infrastructures nous a conduits à choisir comme marqueurs moléculaires les microsatellites, efficaces dans l’inférence d’évènements récents. Les nouvelles techniques de séquençages (NGS) permettent d’obtenir d’importants jeux de données rapidement, nous avons choisi d’utiliser ces méthodes de séquençage pour obtenir nos données. Aucun logiciel ne permettant de traiter les données de séquençage haut débit des microsatellites pour des espèces dont le génome n’est pas complètement séquencé, nous avons alors réalisé un programme, MicNeSs qui permet de génotyper rapidement et objectivement (sans intervention humaine) un grand nombre d’individus et de locus. Nous avons utilisé MicNeSs pour génotyper 345 individus pour 17 locus microsatellites. A partir de ce jeu de données, nous avons montré l’existence d’une structuration génétique des populations de cerfs élaphe en Île-de-France en liaison avec les infrastructures routières et ferroviaires. Nous avons mis en évidence un effet fort des jumelages autoroutes/LGV et une efficacité différentielle des passages grande faune de 2^ème et 3^ème génération sur les populations de cerfs élaphe en Île-de-France.

In recent years, there has been significant and growing interest in Derivative-Free Optimization (DFO). This field can be divided into two categories: deterministic and stochastic. Despite addressing the same problem domain, only few interactions between the two DFO categories were established in the existing literature. In this thesis, we attempt to bridge this gap by showing how ideas from deterministic DFO can improve the efficiency and the rigorousness of one of the most successful class of stochastic algorithms, known as Evolution Strategies (ES’s). We propose to equip a class of ES’s with known techniques from deterministic DFO. The modified ES’s achieve rigorously a form of global convergence under reasonable assumptions. By global convergence, we mean convergence to first-order stationary points independently of the starting point. The modified ES’s are extended to handle general constrained optimization problems. Furthermore, we show how to significantly improve the numerical performance of ES’s by incorporating a search step at the beginning of each iteration. In this step, we build a quadratic model using the points where the objective function has been previously evaluated. Motivated by the recent growth of high performance computing resources and the parallel nature of ES’s, an application of our modified ES’s to Earth imaging geophysics problem is proposed. The obtained results provide a great improvement to known solutions of this problem.

Central to understanding the behavior of microbial communities (MC) are microbial interactions and their organization. In my talk I will give two examples where community-wide interactions lead to complex behavior of the MC. Pathogenic microbiota cause chronic infections in the airways of cystic fibrosis patients. We show that organization into two competing communities and shifts in their interactions, as well as in their metabolic core processes are associated to a shift in the severity of the disease. Using network analysis and the keystone concept, we propose functional and taxonomic keystones as targets for novel drug development. The human gut microbiome is characterized by seemingly opposing trends: stability of a (functional) core community and pronounced variability throughout lifetime and between subjects. We explore self-organization as potential mechanism underlying these evidences. We use a modeling approach to analyze the time behavior of gut microbiota and find that the community stratifies into three sub-groups linked to lifetime and abundance. In time the gut community exhibits pink noise and scale-invariance, hallmarks for self-organization.

Les modèles boîte noire sont de plus nombreux dans les études d'impact et de gestion des ressources (industrielles, environnementales, etc.). Souvent déterministes, ils sont utilisés pour mener des simulations à partir d'entrées rendues stochastiques, car considérées incertaines par essence ou mal connues. Des indicateurs classiques d'aide à la décision en sortie des modèles sont des probabilités de dépassement, ou des quantiles. Ne pouvant entrer dans le modèle par des méthodes intrusives, de nombreuses techniques d'estimation par réduction de variance (par rapport à des approches de Monte Carlo classiques) de ces indicateurs sont maintenant disponibles. Cependant, elles nécessitent souvent des hypothèses de régularité qui ne peuvent être vérifiées (et sont fausses lorsque le phénomène modélisé subit des effets falaises de perte de continuité), et ont un coût de simulation potentiellement très élevé, qui interdit de les utiliser dans de nombreux cas concrets. C'est pourquoi des méthodes ont été très récemment développées pour pallier ces difficultés en tirant parti des contraintes (ou propriétés) de forme s'exerçant sur les sorties de tels modèles. Un cas important est celui de la monotonie. La convexité est aussi évoquée. L'exposé présentera la construction de telles méthodes, détaillera les outils théoriques nécessaires pour étudier le bien-fondé de l'estimation, et montrera des résultats théoriques et appliqués sur des cas industriels.

Multidimensional Hawkes processes are used to modelise multivariate neuron spike data. The estimation of intensity functions allows to understand the neuronal interaction structure. In a non-parametric frequentist framework, LASSO estimators have been proposed in the literature. In this work, we propose a Bayesian non-parametric estimation. We sample the posterior distribution through a Sequential Monte Carlo algorithm, well adapted to point processes.

De nombreuses données entre des éléments peuvent être présentés sous
forme de réseaux. Ces données peuvent être binaires, comme une
présence/absence de relation, quantifiées, continues, où être valuées
sur d'autres espaces. Pour construire un modèle probabiliste adapté à
ces données des hypothèses sont nécessaires. Des hypothèses
d'appartenance des nœuds à des classes latentes et une indépendance de
la loi sur les lien conditionnellement à la loi sur les nœuds conduit à
des modèles de type SBM (Stochastic Block Models). Il est possible de
relacher la contrainte sur l'espace latent à valeurs discrètes pour se
placer dans un espace latent à valeurs continues, ce qui conduit à des
modèles de type MMSBM. (Mixed Membership SBM).

Il est également possible de disposer d'information extérieures pouvant
être introduites sous forme de covariables.

Cette présentation introduira les modèles de graphes à classes latentes
de type SBM, avec ou sans covariables pour diverses lois de
probabilités sur les liens. Elle présentera l'extension à la classe
latente continue, et introduira une méthode d'estimation basée sur le
Variational-EM.

Iterated filtering algorithms are stochastic optimization procedures for latent variable models that recursively combine parameter perturbations with latent variable reconstruction. Previously, theoretical support for these algorithms has been based on the use of conditional moments of perturbed parameters to approximate derivatives of the log likelihood function. We introduce a new theoretical approach based on the convergence of an iterated Bayes map. A new algorithm supported by this theory displays substantial numerical improvement on the computational challenge of inferring parameters of a partially observed Markov process.

The drastic growth in data in the recent years, within the Agronomic sciences has brought the concept of knowledge management to the forefront. Some of the factors that contribute to this change include a) conducting high-throughput experiments have become affordable, the time spent in generating data through these experiments are minuscule when compared to its integration and analysis; b) publishing data over the web is fairly trivial and c) multiple databases exist for each type of data (i.e. ‘omics’ data) with a possible overlap or slight variation in its coverage [1, 2]. In most cases these sources remain autonomous and disconnected. Hence, efficiently managed data and the underlying knowledge in principle will make data analysis straightforward aiding in more efficient decision making. We are involved in developing methods to aid data integration and knowledge management within the domain of Agronomic sciences to improve information accessibility and interoperability. To this end, we address the challenge by pursuing several complementary research directions towards: distributed, heterogeneous data integration.

References:
Goble, C. and Stevens, R. (2008) State of the nation in data integration for bioinformatics. Journal of Biomedical Informatics, 41(5), 687-693.
Antezana, E., et al. (2009) Biological knowledge management: the emerging role of the Semantic Web technologies.Brief. in Bioinformatics,10(4), 392-407.

Nous étudions dans ce travail des données d'interaction, constituées de triplets source, destination, instant. Ce type de données est assez fréquent dans les relations intermediées informatiquement, comme par exemple les emails (expéditeur, récepteur, horodatage de la connexion au serveur STMP), les appels téléphoniques, les SMS, etc. On peut les voir comme un graphe dynamique : les sources et destinations forment les sommets du graphe, alors que les arcs sont les ntraces des interactions. Une fonction de présence indique si un arc est actif à un instant donné.

Nous proposons une méthode d'analyse exploratoire de ce type de données par tri-classification : nous construisons des classes de sources, des classes de destinations et des intervalles de temps qui garantissent une forme de stationnarité locale des interactions à l'intersection de trois classes. La méthode proposée ne demande aucun paramètre utilisateur et donne des résultats très satisfaisants sur des données réelles volumineuses.

I will give an overview of methods that use generative probabilistic models to describe microbial community structure as determined through next generation sequencing. I will discuss the concept that the human gut microbiota is derived from a finite number of discrete types or enterotypes. I will show that Dirichlet-multinomial mixtures allow a more nuanced description of enterotypes as diffuse peaks in community configurations. I will then extend the idea of Dirichlet priors for community configurations to hierarchical Dirichlet processes which allow ‘unseen’ species to be modelled. I will use these both as a means for fitting the ecological model, Hubbell’s Unified Neutral Theory of Biodiversity, and for avoiding rarefaction in microbial community diversity estimation.

We typically think of evolution as a slow and gradual process, driven by the accumulation of small changes over millions of years. While it is well known that evolution can be much faster when humans impose artificial selection, for instance during animal breeding, such rapid evolutionary responses are generally thought to rely on the availability of standing genetic variation. However, recent studies of the evolution of pesticide and drug resistance revealed that adaptation can be rapid despite requiring complex alleles that are not initially present in a population. Furthermore, it appears that rapid adaptation does not always follow the classic selective sweep model, but often produces so-called soft selective sweeps, where multiple adaptive alleles of independent mutational origin sweep through the population at the same time. In my talk, I will show how the emerging field of population genomics can help us uncover the mechanisms that underlie these rapid evolutionary responses and explain the frequent occurrence of soft selective sweeps. I will also discuss the challenges this poses for computational approaches aimed at identifying adaptive loci, as well as for our theoretical understanding of adaptive dynamics, and present new strategies for tackling these problems.

Un des principaux développements de la modélisation en génétique des populations est l’utilisation des méthodes dites coalescentes ou généalogiques. Le but est de reconstruire des éléments de l'histoire de populations. Pour examiner la structure des données génétiques, ces méthodes utilisent l'arbre généalogique des gènes. La formulation d’un modèle est contrainte par un scénario évolutif qui imite la réalité historique et démographique de l'espèce. Un tel scénario résume l’histoire évolutive des populations par une suite d'événements démographiques depuis une population ancestrale. Ces événements sont constitués de divergences, des migrations et des variations de tailles entre les populations. Les jeux de données que l’on considère sont constitués d'informations génétiques issues de plusieurs locus. Les modèles que nous étudions sont sous l'hypothèse de neutralité qui implique l'absence d'effet de sélection. Avec ces modèles, nous pouvons inférer de quelle sources ancestrale provient une population récente, décrire des voies d’invasion de populations... Il faut alors utiliser une procédure de choix de modèle, chaque hypothèse correspond à un scénario démographique. La plupart du temps, on ne sait pas calculer la vraisemblance de données de polymorphisme. Dans cet exposé, nous présenterons les défis statistiques véhiculés par ces modèles sans vraisemblance explicite. Puis, nous montrerons comment certaines méthodes bayésiennes approchées permettent d’y répondre.

It often assumed - sometimes tacitly - that cells use their enzyme resources economically. This hypothesis can be studied by analysing enzyme requirements in kinetic models. I discuss models in which enzyme levels must realize a given flux distribution. The search for cost-optimal enzyme and metabolite levels can be formulated as a convex optimization problem. The enzyme profiles are shaped by opposing tendencies: a need for sufficient saturation with substrate, and an avoidance of small thermodynamic forces. The resulting prediction of metabolite and enzyme levels can complement constraint-based approaches for flux prediction, such as Resource Balance Analysis.

Dans cet exposé, nous nous intéresserons à un processus de Markov possédant un état absorbant comme par exemple le nombre d'individus ou la proportion de gènes dans une population. L'équilibre d'un tel processus est l'état absorbant (0 pour le nombre d'individu, 0 ou 100% pour la proportion de gènes). Il arrive, sous certaines conditions, que ce processus atteigne une sorte d'équilibre avant l'extinction. On parle d'équilibre quasi-stationnaire. Nous décrirons quelques propriétés de celle-ci et donnerons deux algorithmes pour la déterminer. Le premier est une méthode particulaire proche des algorithmes génétiques utilisés en filtrage non-linéaire. Le second est une marche aléatoire renforcée dont l'étude est basée sur les algorithmes stochastiques et la méthode de l'EDO.

Motivated by experiemental studies on the influence of noise on neuronal behavior, this presentation will review our work on the impact of stochastic variability on neuronal dynamics and synchronization of neuronal assemblies.

We will investigate the model that is commonly assumed throughout population genetics and more generally molecular evolution, the so-called Standard Neutral Model. I will start by describing some of its motivations, its underlying assumptions, its forward and backward perspectives, its usage and more importantly its limit. I will then illustrate the different points by biological examples and will argue that the use of a unique reference model may obscure our ability to apprehend correctly the evolution of life.

Dans notre programme de sélection participative sur lé blé tendre, la sélection est décentralisée dans les environnements cibles and repose sur une collaboration étroite entre paysans, associations et équipes de recherche. Dans notre projet, chaque paysan conduit ses propres essais dans sa ferme et choisit les variétés qu'il souhaite semer. Cela génère des dispositifs expérimentaux très déséquilibrés avec peu de degrés de liberté à la résiduelle dans chaque ferme et environ 95% de combinaisons variété x environnement manquante dans le réseau d'essais. Afin d'analyser ces données, nous avons développé deux modèles hiérarchiques bayésiens afin de (1) réaliser des comparaisons de moyennes dans chaque ferme et (2) étudier les interactions variétés x environnements dans le réseau d'essais. Les deux modèles apportent des résultats satisfaisants tant que le nombre de fermes est important dans le réseau et que chaque ferme a au moins une variété témoin répétée.

On considère un modèle SIR, pour une maladie se propageant dans une population caractérisée par une stucture sociale décrite par un graphe de configuration (Bollobas et Molloy-Reed). L'évolution de l'épidémie peut-être résumée par 3 équations à valeurs mesures, d'où l'on retrouve la description en 5 EDO proposée par Volz (2008). Nous expliquerons ensuite comment estimer les paramètres par ABC et comment faire une analyse de sensibilité.

Nous cherchons à estimer l’intensité de sauts d’un processus de comptage en présence d’un grand nombre de covariables. Nous proposons deux approches. D’abord, nous considérons une intensité
non-paramétrique et nous l’estimons par le meilleur modèle de Cox étant donné deux dictionnaires de fonctions. Le premier dictionnaire est utilisé pour construire une approximation du logarithme
du risque de base et le second pour approximer le risque relatif. Nous considérons une procédure Lasso, spécifique à la grande dimension, pour estimer simultanément les deux paramètres incon-
nus du meilleur modèle de Cox approximant l’intensité. Nous prouvons des inégalités oracles non- asymptotiques pour l’estimateur Lasso obtenu.
Dans une seconde partie, nous supposons que l’intensité satisfait un modèle de Cox. Nous proposons deux procédures en deux étapes pour estimer les paramètres inconnus du modèle de Cox. La première étape est commune aux deux procédures, il s’agit d’estimer le paramètre de régression en grande dimension via une procédure Lasso. Le risque de base est ensuite estimé soit par sélection de modèles, soit par un estimateur à noyau avec une fenêtre choisie par la méthode de Goldenshluger et Lepski. Nous établissons des inégalités oracles non-asymptotiques pour les deux estimateurs du risque de base ainsi obtenus. Nous menons une étude comparative de ces estimateurs sur des données simulées, et enfin, nous appliquons les procédures implémentées à une base de données sur le cancer du sein.

Il existe une forte variabilité génétique entre plantes, même au sein de la même variété, ce qui, combinée à la variation locale des conditions climatiques dans le champ, peut conduire deux plantes voisines à se développer de façon très différente. C’est l’une des raisons pour lesquelles les approches populationnelles dans les modèles de croissance de plantes suscitent un grand intérêt. Nous proposons dans cette étude une extension du modèle individu-centré Greenlab à l’échelle de la population dans le cas du colza, à l’aide d’un modèle non linéaire mixte. Deux variants stochastiques de l’algorithme EM (Espérance-Maximisation), le Monte-Carlo EM automatique (MCEM) et le SAEM seront comparés, en utilisant le fait que le modèle complet appartient à la famille exponentielle.

The most common RNA-Seq strategy consists of random shearing, amplification, and high-throughput sequencing, of the RNA fraction. Methods to analyze transcription level variations along the genome from the read count profiles generated by the is global RNA-Seq protocol are needed. We developed statistical approaches to estimate the local transcription levels and to identify transcript borders. The transcriptional landscape reconstruction relies on a state-space model to describe transcription level variations in terms of abrupt shifts and more progressive drifts. A new emission model is introduced to capture not only the read count variance inside a transcript but also its short-range autocorrelation and the fraction of positions with zero-counts. The estimation relies on a Sequential Monte Carlo algorithm, the Particle Gibbs.

In the early stages of testing new varieties, it is common that there are only small quantities of seed of many new varieties. In the UK (and some other countries with centuries of agriculture on the same land) variation within a field can be well represented by a division into blocks. Even when that is not the case, subsequent phases (such as testing for milling quality, or evaluation in a laboratory) have natural blocks, such as days or runs of a machine. I will discuss how to arrange the varieties in a block design when the average replication is less than two.

Après une brève présentation de modèles de dynamique de populations soumises au réchauffement climatique, j'aborderai de manière plus approfondie des questions de modélisation en cardiologie. J'illustrerai les méthodes et les interactions avec biologistes et cliniciens que j'ai pu mettre en œuvre précédemment pour la modélisation des oreillettes et des veines pulmonaires. Les tissus auriculaires sont très fins : les modèles auriculaires surfaciques usuels tirent avantage de cette caractéristique.
Cependant, des études cliniques ont montré que des événements électriques ont lieu dans l'épaisseur du tissu lors d'activité pathologique, ce que ne peuvent prendre en compte les modèles surfaciques. Je présenterai un modèle bisurfacique, de sa dérivation théorique par analyse asymptotique à son implémentation et à son utilisation pratique pour aborder des problématiques cliniques. Ces aspects applicatifs serviront à illustrer des aspects méthodologiques, plus susceptibles d'entrer en résonance avec les problématiques de recherche de l'unité.

Dans le contexte de la chimiométrie, l’analyse des données métabolomiques constitue un champ d’application en plein essor. La métabolomique génère en effet de grands volumes de données pour lesquelles les techniques statistiques doivent être adaptées (volumétrie, multi-colinéarité, nombre d’individus très inférieur au nombre de variables, …). Dans cet exposé, nous nous intéresserons à une structure particulière de données métabolomiques : celle des données trois voies. Ce type de données peut être directement issu des technologies employées (par exemple en chromatographie couplée à la spectrométrie de masse). La prise en compte d’une dimension temporelle (des prélèvements successifs pour un même individu) engendre également des données trois-voies, appelées aussi ternaires, tensorielles ou encore à trois entrées. Nous présenterons tout d’abord ce type de données ainsi que les structures associées.
En combinant une synthèse de travaux méthodologiques et des applications sur des jeux de données métabolomiques, nous développerons ensuite différentes méthodes de traitement des données trois-voies. Nous nous placerons d’abord dans un contexte non supervisé en montrant comment ces techniques généralisent l’analyse en composantes principales au cas des données trois-voies. Nous présenterons principalement deux modèles : Parafac et Tucker en détaillant à la fois les critères et les algorithmes. Dans un second temps, nous nous intéresserons au cadre de la discrimination. Cette problématique est relativement récente dans le cas de données trois voies. Parmi les travaux, nous détaillerons la NPLS proposée par R. Bro. Certaines limites de la NPLS dans le contexte des données métabolomiques seront dégagées. Nous proposerons finalement une alternative relativement simple à la NPLS, cette alternative reposant sur une approche exploratoire.

Séminaire autour de l'apport des mathématiques en Agriculture, Alimentation et Environnement, à l'occasion du départ en retraite de Jean-Baptiste Denis.
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